December 2021 ( دی 1400 )
متیلاسیون DNA در اختلال طیف اتیسم
محققان صدها ژن را شناسایی کرده‌اند که ممکن است در ایجاد اوتیسم نقش داشته باشند، اما این ژن‌ها نمی‌توانند به طور کامل ویژگی‌های این طیف اختلال را توضیح دهند. مطالعات دهه گذشته دلالت بر پیچیدگی «اپی ژنتیکی» از جمله تگ ها یا برچسب‌های شیمیایی به نام گروه‌های متیل که در راس کد ژنتیکی افراد قرار گرفته‌اند، دارند.
آنزیم هایی که در برخی از افراد مبتلا به اتیسم یا بیماری های مرتبط جهش یافته اند، تگ های شیمیایی را به DNA متصل می کنند و این الگوی اتصال متیل در سراسر ژنوم، می تواند بر روی فعال یا غیرفعال بودن ژن ها تأثیر گذار باشد.
اگرچه هنوز موارد بسیاری در ارتباط با این فرآیند که متیلاسیون DNA نامیده می شود، بایستی شناخته شود، اما در این مقاله نحوه و زمان وقوع متیلاسیون و آنچه محققان در مورد ارتباط آن با اتیسم مطرح مینمایند را شرح می دهیم.
متیلاسیون چیست؟
متیلاسیون فرآیندی است که طی آن آنزیم هایی به نام متیل ترانسفرازها گروه های شیمیایی متیل را روی DNA متصل مینمایند. وجود این تگ های متیلی معمولاً ژن های مجاور را خاموش می کند. مجموعه کاملی از این تغییرات در ژنوم در طول زندگی یک فرد به عنوان متیلوم methylome شناخته می شود.
اکثر تگ های متیل بر روی نوکلئوتید DNA به نام سیتوزین (C) هر زمان که در کنار نوکلئوتید گوانین (G) قرار گیرد، متصل میشود. این متیلاسیون CpG در دوران بارداری شروع می شود و می تواند در طول عمر تغییر کند.
با این حال، گاهی اوقات تگ های متیل به سیتوزین ها درمجاورت نوکلئوتیدهای دیگر اضافه می شوند. سطوح بالای متیلاسیون غیر CpG در مغز ممکن است رشد نورونی را تحت تاثیر قرار دهد.
خانم Janine LaSalle ، پروفسور میکروبیولوژی و ایمونولوژی در دانشگاه دیویس کالیفرنیا اظهار میدارد” عوامل محیطی از جمله قرار گرفتن در معرض دود تنباکو یا اسید فولیک، که جزء اصلی ویتامین‌های تجویز شده در دوران بارداری است، می‌توانند متیلاسیون را تحت تأثیر قرار دهند. وی اضافه مینماید که سایر عوامل بالقوه موثر عبارتند از قرار گرفتن در معرض آلاینده های آلی و الکل قبل از تولد، چاقی مادر، آسم و استرس. پرفسور LaSalle بیان میدارد که تأثیر این موارد بر متیلاسیون ممکن است به زمان تاثیر آنها بستگی داشته باشد و به نظر می‌رسد مواردی که در سه ماهه اول رخ می‌دهند مهم‌ترین اثرات را دارند.
آیا افراد مبتلا به اتیسم الگوهای متیلاسیون متفاوتی دارند؟
مطالعات انجام شده بر روی نمونه های مغز پس از مرگ نشان می دهد که افراد مبتلا به اتیسم الگوهای متیلاسیون متفاوتی نه تنها در ژن های خاص بلکه در کل ژنوم نسبت به افراد غیر مبتلا دارند. این تفاوت ها در بدو تولد و قبل از تشخیص علایم اتیسم وجود دارد. برای مثال، افراد مبتلا به اختلال طیف اتیسم احتمال دارد که هیپرمتیلاسیون ژن هایی نظیر MECP2 و UBE3A را بیشتر نشان دهند. جهش های منجر به از دست دادن عملکرد این ژن ها قویا با اتیسم مرتبط هستند. سایر الگوهای مرتبط با اتیسم عبارتند از سطوح بالاتر متیلاسیون در ژن‌های دخیل در تنظیم سیستم ایمنی، نورون‌ها و انتقال سیگنال های سیناپسی.
از آنجایی که نحوه نگهداری بافت مغز و تخریب آن پس از مرگ می تواند متیلاسیون DNA را در این نمونه ها تحت تأثیر قرار داده و همچنین نمونه های مغز پس از مرگ جهت مطالعه، به طور محدودی در دسترس میباشند، لذا محققان الگوهای متیلاسیون را در بافت های قابل دسترس تر مانند جفت و خون بند ناف بررسی کرده اند. این بافت ها همچنین دارای الگوی متیلاسیون منحصر به فردی هستند که میتواند منعکس کننده قرار گرفتن در معرض عوامل محیطی در دوران بارداری باشند.
پرفسور LaSalle اظهار میدارد: جفت مانند یک نشانگر زمان است که نشان میدهد جنین در رحم در چه مرحله از بارداری در معرض عوامل محیطی قرار گرفته است.
مطالعه خون بند ناف و جفت نشان می دهد که متیلاسیون مرتبط با اتیسم در مجاورت ژن هایی رخ میدهد که رشد مغز را تنظیم نموده و سرنوشت انواع مختلف سلولها را تعیین می نمایند. محققان اذعان میدارند که این تغییرات اپی ژنتیکی می تواند به عنوان پانلی از نشانگرهای زیستی جهت کمک به تشخیص زود هنگام، مداخله و درمان اتیسم استفاده شود.
بر اساس مطالعه ای در سطح کوچک که در ماه ژانویه منتشر شد، وجود علایمی از متیلاسیون DNA در اسپرم حتی ممکن است به پیش بینی شانس داشتن فرزند مبتلا به اتیسم در مردان کمک نماید.
محققان بعلاوه تلاش کرده‌اند تا یافته های متیلاسیون را با انواع یافته های مولکولی دیگر ادغام و مقایسه نمایند تا به این موضوع دست یابند که چگونه این یافته ها با ویژگی‌های اتیسم مرتبط هستند.
در مطالعه ای که سال گذشته منتشر شد، محققان چهار نوع یافته ی مولکولی در سطوح RNA پیام رسان، microRNA، گروه های متیل و گروه‌های استیل را تجزیه و تحلیل کردند. نمونه ها از مغز پس از مرگ افراد مبتلا به اتیسم و گروه کنترل جمع آوری شدند و اکثر نمونه های مغز افراد مبتلا به اتیسم، تفاوت‌هایی را در بیان ژن و الگوی تگ های شیمیایی را نشان دادند.
آیا الگوهای متیلاسیون در انواع مختلف بافتها متفاوت است؟
بافت های مختلف، عملکردهای متفاوتی دارند لذا تفاوت هایی در بیان ژن ها نیز در آنها وجود دارد. در فرد مبتلا به اتیسم، الگوهای متیلاسیون مشاهده شده در خون یا بزاق لزوماً با الگوهای مشاهده شده در مغز یکسان نیست، به همین دلیل علایم وجود متیلاسیون DNA در این افراد بایستی در بررسی بافت مغز تایید شود.
چه چیزی باعث تغییرات متیلاسیون DNA در اتیسم میگردد؟
یافته های کل اگزوم و توالی‌یابی ژنوم افراد مبتلا به اتیسم ، جهش‌هایی را در DNA شناسایی کرده‌اند نظیر ژن‌های DNMT3A و MECP2 که این جهش ها متیلاسیون را از طریق مهار یا افزایش عملکرد آنزیم های کلیدی مختل می کنند. البته عوامل محیطی نیز ممکن است در بروز این موتاسیون ها دخیل باشند.
محققان چه میزان از methylom را بررسی کرده اند؟
اگرچه متیلوم واجد حدود 28 میلیون نقاط CpG میباشد، اما فناوری های فعلی در دسترس قادر به مطالعه و بررسی تنها 2 تا 3 درصد آن است.
پروژه ای جدید به رهبری Karolina Aberg، دانشیار داروسازی در دانشگاه ویرجینیا در حال انجام است که در آن قصد دارند از فناوری توالی یابی به نام MBD-seq برای کاوش 28 میلیون نقاط CpG در نمونه های خون و مغز استفاده کنند که در واقع جامع ترین مطالعه انجام شده در مورد متیلوم تا به امروز میباشد. خانم Aberg اذعان میدارد که این مطالعه پنج ساله میتواند در پاسخگویی به سوالاتی در مورد چگونگی تغییر متیلوم در طول زمان، به‌ویژه در افراد مبتلا به اتیسم در مقایسه با افراد غیر مبتلا کمک نماید.
علاوه بر محدودیت های تکنولوژیکی، چالش های دیگر در تجزیه و تحلیل متیلاسیون DNA چیست؟
شرکت کنندگان در مطالعات متیلاسیون DNA ممکن است داروهایی مصرف کنند که قادرند نتایج را مخدوش نمایند. علاوه بر این، از آنجایی که الگوهای متیلاسیون در انواع مختلف بافتها متفاوت است، مطالعات بیشتری جهت تأیید این که چگونه بر عملکرد سلولی تأثیر می‌گذارند، مورد نیاز است. همچنین تفکیک تأثیرات عوامل محیطی مختلف از موارد چالش برانگیز در این مورد میباشد.
ترجمه: دکتر هایده حائری
منبع:
Cite this article: https://doi.org/10.53053/NQDP6592
