Feburary 2022 (اسفند 1400)
یافته های ژنتیکی در اتیسم امیدی برای دستیابی به درمان های دارویی نوین ایجاد مینماید
خلاصه:
محققانی که کشف کرده‌اند، چگونه تغییر ژنتیکی بر سیگنال‌دهی انسولین و متابولیسم گلوکز درمغز تأثیر می‌گذارد، اظهار میدارند داروهای افزایش دهنده سیگنال انسولین ممکن است برای درمان اتیسم مؤثر باشند.
گاهی در ژنوم انسان، بخش‌های کوچکی از DNA در برخی افراد تکرار یا حذف شده‌اند، پدیده‌ای که به عنوان تنوع تعداد کپی شناخته می‌شود.
برخی از این تغییرات ژنتیکی باعث ایجاد مشکلات عصبی-رشدی می گردد و به طور چشمگیری خطر ابتلا به اختلالاتی مانند اتیسم، اسکیزوفرنی و سندرم تورت را افزایش می دهد.
به عنوان مثال، افرادی که دارای حذف DNA در کروموزوم p16.32 هستند که منجر به حذف ژن Neurexin1 می شود، معمولاً تاخیر رشد عصبی و مشکلات شناختی و علایم اتیسم را تجربه می کنند.
در ضمن مشخص شده است که احتمال ابتلا به اختلالات عصبی رشدی از جمله اختلال طیف اتیسم، اسکیزوفرنی و سندرم تورت در افراد مبتلا به حذف p16.32، 14 تا 20 برابر بیشتر از افراد فاقد این حذف کروموزومی است.
تخمین زده می شود که دو الی سه میلیون نفر در سراسر جهان دارای این نوع حذف DNA کروموزمی میباشند، معهذا در حال حاضر هیچ درمان دارویی مؤثری برای آن وجود ندارد.
برای اولین بار، در تحقیقاتی که توسط انجمن سلطنتی انگلستان تأمین مالی شد، دانشمندان نشان دادند که حذف ژن Neurexin1 متابولیسم گلوکز را در قشر قدامی لوب فرونتال مغز که منطقه کلیدی مغز در عملکردهای شناختی سطح بالا از جمله انعطاف پذیری، توجه و تمرکز میباشد را کاهش می دهد.
همچنین مشخص شد که حذف Neurexin1 باعث کاهش سیگنال دهی گیرنده انسولین در قشر قدامی لوب فرونتال مغز می گردد که احتمالاً زمینه ساز کاهش متابولیسم گلوکز است که در این ناحیه مشاهده می شود.
مطالعه حاضر تأثیر حذف هتروزیگوت p16.32 که منجر به حذف هتروزیگوتNeurexin1 میگردد را بر روی موش های آزمایشگاهی بررسی نمود و مشاهده شد که بطور قابل ملاحظه ای حذف هتروزیگوت ابتلا به اوتیسم و سایر اختلالات رشد عصبی را افزایش می دهد. تاثیر حذف هتروزیگوت Neurexin1 بر روی عملکرد و متابولیسم مغزی موش های مورد آزمایش توسط روش هایی نظیر تصویر برداری C-2-deoxyglucose بررسی گشت و همچنین افتراق بویایی، یادگیری معکوس (OB-DaRL) و فعالیت حرکتی در این موش ها ارزیابی شدند. یافته ها در این مطالعه نشان داد که هتروزیگوتی Neurexin1 باعث هیپومتابولیسم قشر قدامی لوب فرونتال و بالعکس منجر به هیپرمتابولیسم dorsal raphé در ساقه مغز می‌شود. بدنبال کاهش مصرف گلوکز، سیگنال‌دهی گیرنده انسولین در قشر قدامی لوب فرونتال مغز این موش‌ها کاهش می‌یابد و از نظر رفتاری، موش‌ها اختلال در یادگیری معکوس و افزایش تأخیر در انتخاب صحیح و مضاف بر آن، موش های مذکر، افزایش فعالیت حرکتی را نشان می دهند.
این تحقیق که در مجله Autism Research منتشر شده است، درک ارزشمند نوینی را در ارتباط با چگونگی حذف ژنی که منجر به نقص های شناختی، تغییرات رفتاری و افزایش چشمگیر خطر ابتلا به طیف وسیعی از اختلالات رشدی عصبی می گردد را ارائه می دهد.
یافته‌های کلیدی مبنی بر اینکه حذف Neurexin1 بر سیگنال‌دهی انسولین و متابولیسم گلوکز در قشر قدامی لوب فرونتال تأثیر
می‌گذارد، نشان می‌دهد که استفاده از داروها جهت افزایش سیگنال‌دهی انسولین ممکن است یک روش درمانی مؤثر در این موارد باشد.
محقق ارشد دکتر Neil Dawson از دانشگاه لنکستر اظهار داشت: “نیاز ضروری به درک بیشتر نروبیولوژی زمینه‌ای اختلالات عصبی رشدی به منظور ایجاد روش های درمان جدید وجود دارد. بخصوص داروهای جهت کمک به مشکلات شناختی و ارتباطات اجتماعی در افراد مبتلا که میتوانند تأثیر چشمگیری بر کیفیت زندگی آنها داشته باشند.”
علاوه بر این، محققان همچنین نشان دادند که حذف Neurexin1 باعث نقص در عملکردهای شناختی از جمله نقص در توانایی انعطاف پذیری می گردد که مربوط به قشر قدامی لوب فرونتال میباشند.
این تحقیق همچنین نشان داد که کاهش متابولیسم گلوکز در قشر قدامی لوب فرونتال مغز که ناشی از حذف Neurexin1 است، با بیش فعالی، بخصوص در هنگام تجربه موقعیت‌های جدید مرتبط است.
ناحیه مغزی دیگری که تحت تأثیر حذف Neurexin1 قرار گرفت، dorsal raphé در ساقه مغز بود که افزایش فعالیت متابولیسمی را نشان داد. این ناحیه منشأ نورون‌های مترشحه سروتونین میباشد که در سراسر مغز پخش می‌شوند و نشان می‌دهد که حذف Neurexin1 باعث اختلال در عملکرد سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین نیز می‌شود.
دکتر Neil Dawson اذعان داشت: “علاوه بر یافته های تحقیق حاضر مبنی بر اینکه سیستم سروتونین ممکن است در افراد مبتلا ناکارآمد باشد نیاز به تحقیقات بیشتری وجود دارد و این امر نشان می دهد که داروهایی که این سیستم انتقال دهنده عصبی را مورد هدف قرار می دهند نیز ممکن است در درمان اتیسم و سایر اختلالات عصبی توام با حذف ژنی فوق لذکر مفید باشند. وی اضافه مینماید اکنون می توانیم تاثیر داروهایی را که این تغییرات ترجمه را جهت بازیابی مکانیسم آن مورد هدف قرار می دهند، بررسی و آزمایش نماییم. هم اکنون تحقیقات جهت دستیابی به درمان های مؤثرتر جهت افراد واجد حذفp16.32 در اتیسم، اسکیزوفرنی و سندرم تورت در حال انجام میباشد.
منبع
مترجم: دکتر حائری
Journal Reference:
Rebecca B. Hughes, Jayde Whittingham‐Dowd, Steven J. Clapcote, Susan J. Broughton, Neil Dawson. Altered medial prefrontal cortex and dorsal raphé activity predict genotype and correlate with abnormal learning behavior in a mouse model of autism‐associated 2p16.3 deletion. Autism Research, 2022; DOI: 10.1002/aur.2685
