ژن درمانی

May 2022 (اردیبهشت 1401)

ژن درمانی اثرات جهش مرتبط با اٌتیسم در ارگانوئیدهای مغز را معکوس می کند.

 در مطالعه‌ای که در سال 2022 در Nature Communications منتشر شد، دانشمندان دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا از ارگانوئیدهای مغز انسان استفاده کردند تا نشان دهند که چگونه یک جهش ژنتیکی مرتبط با شکل شدید اوتیسم، رشد عصبی را مختل می‌کند و استفاده از روشهای ژن درمانی، برای بازیابی عملکرد ژن به طور موثری در تصحیح اختلال سلول عصبی  و متعاقب آن درمان اتیسم عمل نماید.

تعدای از بیماریهای عصبی و عصبی-روانی، از جمله اختلال طیف اوتیسم (ASD) و اسکیزوفرنی با جهش در فاکتور رونویسی 4 (TCF4) که ژن ضروری در رشد مغز میباشد، مرتبط هستند. فاکتورهای رونویسی زمان روشن یا خاموش ‌شدن ژن ها را تنظیم می‌کنند، بنابراین وجود یا فقدان آن‌ها می‌تواند تأثیر دومینویی در جنین در حال رشد داشته باشد. البته هنوز اطلاعات کمی در مورد آنچه که برای مغز انسان اتفاق می افتد وجود دارد.

لذا برای بررسی این موضوع، محققان بر روی سندرم پیت هاپکینز Pitt-Hopkins Syndrome که نوعی از ASD  میباشد و به طور خاص توسط جهش در TCF4 ایجاد می شود، تمرکز کردند. کودکان مبتلا به این بیماری ژنتیکی دارای علایم اتیسم شدید به صورت ناتوانی های شناختی و حرکتی شدید بوده و معمولا فاقد کلام هستند.

با توجه به اینکه مدل‌های موجود موش های آزمایشگاهی سندرم پیت هاپکینز نمی‌توانند به طور دقیق ویژگی‌های عصبی این بیماری را تقلید کنند، لذا تیم دانشگاه سن دیگو کالیفرنیا مدل تحقیقاتی انسانی از این اختلال ایجاد کردند. به این ترتیب که آنها با استفاده از فناوری سلول های بنیادی، سلول های پوستی بیماران مبتلا به این سندرم را به سلول های بنیادی تبدیل نموده و سپس این سلولها در محیط آزمایشگاهی به ارگانوئیدهای مغزی سه بعدی یا «مینی مغز» تمایز یافتند. مشاهدات اولیه ارگانوئیدهای مغز، تعداد زیادی تفاوت ساختاری و عملکردی را بین نمونه‌های جهش یافته با TCF4 و گروه‌های کنترل فاقد جهش را نشان داد.

دکتر Alysson R. Muotri ، نویسنده ارشد این مطالعه، استاد دانشکده پزشکی دانشگاه سن دیگو کالیفرنیا و مدیر برنامه سلول‌های بنیادی دانشگاه کالیفرنیا در سن دیگو اظهار میدارد: “حتی بدون میکروسکوپ، می‌توانید تشخیص دهید که کدام ارگانوئید مغزی دارای جهش است”.

ارگانوئیدهای واجد جهش TCF4 بطور قابل ملاحظه ای کوچکتر از ارگانوئیدهای معمولی بودند و بسیاری از سلول ها در این ارگانوئید ها در واقع نورون نبوده، بلکه سلولهای اجدادی عصبی میباشند. در حالت نرمال این سلول‌های ساده و تمایز نیافته است تکثیر شده و سپس به سلول‌های مغزی تخصصی تبدیل میگردند، اما در ارگانوئیدهای جهش‌یافته، بخشی از این فرآیند مختل شده است.

مجموعه‌ای از آزمایش‌ها نشان داد که جهش TCF4 منجر به اختلال در تنظیم ژن‌های SOX و مسیر پیام رسان Wnt میشود. این دو سیگنال های مولکولی مهمی میباشند که سلول‌های جنینی را برای تکثیر، بالغ شدن به نورون‌ها و مهاجرت آنها به مکان صحیح در مغز هدایت می‌کنند. لذا متعاقب این جهش، سلولهای پیش ساز عصبی بطور موثر تکثیر نگشته و در نتیجه نورون های قشری کمتری تولید میشوند.

و سلول‌هایی که به نورون‌ها بالغ شدند، کمتر از حالت عادی تحریک‌پذیر بوده و اغلب بجای مرتب کردن خود در مدارهای عصبی با تنظیم دقیق، صرفا در کنار هم قرار ‌گرفتند. این ساختار سلولی غیر معمول، جریان فعالیت عصبی را در ارگانوئید مغزی جهش یافته مختل مینماید که به گفته نویسندگان، این امر احتمالاً به اختلالات شناختی و حرکتی منتهی میشود.

این تیم دو استراتژی مختلف ژن درمانی را برای بازیابی عملکرد ژن در بافت مغز را آزمایش کردند. هر دو روش بطور موثر، سطوح TCF4 را افزایش دادند و متعاقب آن، فنوتیپ های سندرم پیت هاپکینز را در مقیاس های مولکولی، سلولی و الکتروفیزیولوژیک اصلاح کردند.

دکتر Muotriاز همکاران تحقیق میگوید: « این واقعیت که ما می‌توانیم یک ژن را اصلاح کنیم و متعاقب آن کل سیستم عصبی حتی در سطح عملکردی، خود را دوباره بازیابی نماید، شگفت‌انگیز است.»

وی خاطرنشان می کند که این مداخلات ژنتیکی در مراحل قبل از تولد در حین رشد مغز انجام می شود در حالی که در شرایط بالینی، کودکان در سنبن بالاتر تشخیص و درمان خود را دریافت می کنند. بنابراین، آزمایشات بالینی ابتدا باید تأیید کنند که آیا مداخله در این سن هنوز ایمن و مؤثر است یا خیر.

وی اضافه میکند “تیم، در حال حاضر در حال بهینه سازی ابزارهای ژن درمانی خود که اخیرا مجوز دریافت نموده است برای آماده سازی به منظور آزمایش بالینی است که در آن ناقل ژنتیکی به نخاع فرد مبتلا تزریق می شود و در ضمن بایستی این واقعیت را مد نظر داشت که برای این کودکان هر گونه پیشرفت در عملکرد حرکتی-شناختی و کیفیت زندگی ارزش امتحان کردن را دارد.”

Audrey Davidowرئیس بنیاد تحقیقات پیت هاپکینز اظهار مینماید: “آنچه واقعاً این تحقیق را برجسته و مهم میکند ،این است که فعالیت محققان فراتر از محیط آزمایشگاه بوده و سخت تلاش می کنند تا یافته ها را در سطح بالینی و کلینیکی اعمال نمایند. در واقع این تحقیق بسیار بیشتر از یک مقاله دانشگاهی ممتاز بوده و مصداق واقعی است از آنچه استفاده بهینه علم و دانش می تواند انجام دهد و نتایج آن نوید بخش تغییر زندگی بشر به سمت بهتر باشد.”

مترجم: دکتر هایده حائری

منبع:

Story Source:

Materials provided by University of California – San Diego.

Original written by Nicole Mlynaryk.

Journal Reference:

Fabio Papes, Antonio P. Camargo, Janaina S. de Souza, Vinicius M. A. Carvalho, Ryan A. Szeto, Erin LaMontagne, José R. Teixeira, Simoni H. Avansini, Sandra M. Sánchez-Sánchez, Thiago S. Nakahara, Carolina N. Santo, Wei Wu, Hang Yao, Barbara M. P. Araújo, Paulo E. N. F. Velho, Gabriel G. Haddad, Alysson R. Muotri. Transcription Factor 4 loss-of-function is associated with deficits in progenitor proliferation and cortical neuron content. Nature Communications, 2022;